Гипергомоцистеинемия (гены MTHFR, MTRR, MTR) (Hyperhomocysteinemia (Genes MTHFR, MTRR, MTR))

Цельная кровь

Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ шести генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери.

Потеря беременности на ранних сроках часто вызвана генетическими нарушениями плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является гене­тический фактор. Особое место занимает предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В₁₂.

При неосложненном течении бе­ременности в системе гемостаза происходят изменения: усиливаются общекоагуляционные свойства крови (количество факторов свертывания крови увеличивается в 1,5-2 раза) и снижается антикоагулянтный потенциал. Риск развития тромбофилического состояния повышается.

Микротромбозы при бе­ременности – частая причина акушерской патологии (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевремен­ной отслойки нормально расположенной пла­центы, привычной потери плода и др.).

Склонность к тромбообразованию несет угрозу в основном для плода: образующиеся сгустки крови нарушают кровообращение, и плод получает недостаточно питательных веществ. В результате может произойти прерывание беременности на раннем сроке, а также другие осложнения, связанные с повышенным свертыванием крови.

Наиболее частой причиной тромбофилии яв­ляется мутация в гене фактора V свертыва­ния крови, связанная с резистентностью к активированному протеину С, и мутация в гене протромбина (фактора II свертывания крови).

Мутации гена фактора свертываемости 5 (F5) среди причин синд­рома потери плода отводят до 15  %. У женщин она в 8 раз повы­шает риск тромбозов в течение всей бере­менности и в 10 раз – риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Другой коагуляционный фактор (фактор II свертывания крови) – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови – в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образова­ния кровяных сгустков. Мутация в гене про­тромбина G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности, который значительно возрастает при сопутствующей мутации фактора V.

Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но и в послеродовом периоде.

Основными ферментами фолатного цикла, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах цикла, являются MTHFR, MTRR, MTR. Известно, что снижение их активности – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Повреждающее действие гомоцистеина на эн­дотелий сосудов и стимуляция тромбообразо­вания могут приводить к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия.

Дефицит ферментов, повышающий риск гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний, возникает вследствие определенных мутаций в их генах.

При мутации в гене MTHFR развивается недостаток фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (что нарушает метилирование ДНК), а гомоцистеин накапливается в избытке. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.

При этом вероятность осложнений беременности повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.), поэтому их рекомендуется рассматривать в комплексе.

В расширенное комплексное исследование дополнительно к двум генетическим маркерам (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), связанным с нарушением обмена фолатов, включены еще два – MTR A2756G и MTRR A66G, – которые кодируют ферменты, участвующие в метилировании, синтезе ДНК и белков и ответственны за превращение гомоцистеина в метионин.

В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В₁₂ (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В₁₂ риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.

Учитывая важную роль фолиевой кислоты в ме­таболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение фолатного цикла опас­но для быстроделящихся клеток эмбриона.

Нехватка фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует нарушению структуры ДНК и расхождения хромосом, повышению частоты хромосомных перестроек. Это повышает риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (например, с синдромом Дауна).

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов развития нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.

Изменение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) связано не только с дефектами нервной трубки и с синдромом Дауна, но и с такими пороками развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.

Выявленные риски не свидетельствуют о генетических аномалиях у плода – они позволяют своевременно принять меры по недопущению последствий неблагоприятных генетических особенностей организма матери и обеспечить нормальное протекание беременности.

Витаминопрофилактика препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает вероятность развития пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.

Наследственная пред­расположенность к любой акушерской патоло­гии означает передачу потомству не самой патологии, а соответствующих аллелей генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.

Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:

• недостаток в пище необходимого для выведения гомоцистеина витамина В₁₂;
• недостаток витамина В₁₂ в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта);
• гипофункция щитовидной железы;
• сахарный диабет;
• курение, злоупотребление алкоголем;
• чрезмерное употребление кофе;
• пониженный уровень физической активности;
• хроническое заболевание почек;
• повышенное поступление метионина с пищей;
• приём метионина;
• антифосфолипидный синдром;
• избыточная масса тела;
• возраст старше 35 лет.

Когда назначается исследование?

• При невынашивании беременности.
• При венозных тромбоэмболических осложнениях во время беременности.
• При венозных тромбоэмболических осложнениях в анамнезе.
• При досимптоматическом выявлении групп с высоким риском развития тромбофилических осложнений при беременности.
• При рождении ребенка с изолированным пороком развития нервной трубки, с хромосомными аномалиями (при нормальном кариотипе родителей).
• При плановой подготовке к беременности и профилактике врождённых заболеваний.
• Если у женщины детородного возраста имеются родственники первой линии с подтвержденной симптоматической тромбофилией.

Что означают результаты?

Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности, при необходимости включающее в себя основные рекомендации по его профилактике.

Генетические маркеры

• Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)
• Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

• Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации A1298C (Glu429Ala)
• Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)
• Метионин синтаза (MTR). Выявление мутации A2756G (Asp919Gly)
• Метионин синтаза редуктаза (MTRR). Выявление мутации A66G (Ile22Met)

Также рекомендуется

• Гомоцистеин
• Витамин В₁₂ (цианокобаламин)
• Витамин B₉ (фолиевая кислота)
• Антифосфолипидные антитела IgG
• Антифосфолипидные антитела IgM
• Волчаночный антикоагулянт
• Волчаночный антикоагулянт, скрининговый и подтверждающий тест (LA1/LA2)
• Антитела к бета-2-гликопротеину
• Антитела к кардиолипину, IgG и IgM
• Антитромбин III
• Тромбиновое время
• D-димер
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
• Коагулограмма № 1 (протромбин (по Квику), МНО)
• Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
• Беременность - Пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна), PRISCA
• Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (РАРР-А)
• Беременность - Пренатальный скрининг трисомий II триместра беременности, PRISCA
• Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
• Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ)
• Эстриол свободный
• Фибриноген, бета-полипептид (FGB). Выявление мутации G(-455)A (регуляторная область гена)
• Ингибитор активатора плазминогена (SERPINE1). Выявление мутации 5G(-675)4G (регуляторная область гена)

Литература

• Bates SM, et al., Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest. 2008. [PubMed: 18574280]
• Yaliwal LV, et al., Methylenetetrahydrofolate reductase mutations, a genetic cause for familial recurrent neural tube defects, Indian J Hum Genet. 2012. [PubMed: 22754237]
• Isotalo PA., Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations, Am J Hum Genet. 2000. [PubMed: 10958762]
• Zhu H., Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects, Mol Genet Metab. 2003. [PubMed: 12649067]
• Hobbs C. A. et al, Polymorphisms in Genes Involved in Folate Metabolism as Maternal Risk Factors for Down Syndrome, Am. J. Hum. Genet. – 2000, Vol. 67. [PubMed: 10930360]