Ихтиоз ламеллярный. Поиск всех известных мутаций в гене TGM1, м. (Autosomal Recessive Сongenital Ichthyosis,

Цельная кровь

Ламеллярный врожденный ихтиоз С.В. Кошкин1 , Т.В. Чермных1 , А.Л. Евсеева1 , В.В. Рябова1 , А.Н. Рябов2 1 ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России 610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112 2 КОГБУЗ «Детский клинический консультативно-диагностический центр» 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, д. 43 Описаны два случая ламеллярного врожденного ихтиоза, дебютировавшего состоянием «коллоидного» плода. Приведены особенности клинических проявлений: при рождении вся кожа ребенка покрыта тонкой сухой желтоватокоричневого цвета пленкой, напоминающей коллодий, нередко отмечаются эктропион и эклабиум. Спустя некоторое время появляются трещины, пленка превращается в крупные чешуйки, полное отшелушивание которых происходит к 1,5 мес. жизни, и формируется клиническая картина врожденного ихтиоза. Своевременно начатая терапия, включая наружные увлажняющие и липидовосполняющие средства, способствовала быстрому купированию клинических симптомов и инфекционно-воспалительного процесса. Ключевые слова: врожденный ихтиоз, «коллодийный» плод, лечение. Контактная информация: koshkin_sergei@mail.ru. Вестник дерматологии и венерологии 2016; (5): 44—50. Lamellar congenital ichthyosis in practice of dermatologists S.V. Koshkin1 , T.V. Chermnykh1 , A.L. Evseeva1 , V.V. Ryabova1 , A.N. Ryabov2 1 State Budget Educational Institution of Higher Professional Education of the Health Care Ministry of the Russian Federation “Kirov State Medical Academy” K. Marx str., 112, Kirov, 610027, Russia 2 Kirov Children’s Clinical Consultative and Diagnostic Centre, the city of Kirov Krasnoarmeyaskaya str., 43, Kirov, 610027, Russia The paper describes 2 cases of congenital lamellar ichthyosis debuting state «collodion baby». Presented features of clinical manifestations: in newborn all skin is covered with a thin dry yellowish-brown film, resembling collodion, also ectropion and eklabium are frequently marked. After some time cracks appear, the film turns into large squamas, which exfoliate completely in 1.5 months, and so the clinical picture of congenital ichthyosis is formed. Timely initiated therapy, including external moisturizers and lipid-replenishing funds, contributed to the rapid relief of clinical symptoms and infectious-inflammatory process. Key words: congenital ichthyosis, “collodion baby”, treatment. Corresponding author: koshkin_sergei@mail.ru. Vestnik Dermatologii i Venerologii 2016; 5: 44—50. Наблюдение из практики 45 Генерализованные кератозы — большая гетерогенная группа наследственных нарушений ороговения, захватывающая весь кожный покров, клинически характеризуется сухостью и шелушением кожи, гиперкератозом и  нарушением эпидермального барьера [1—3]. Ламеллярный ихтиоз (ЛИ) относится к группе аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза кожи и обусловлен значительным нарушением барьерной функции кожи вследствие неспособности дифференцированных кератиноцитов синтезировать и/или секретировать липиды, необходимые для образования корнеоцитов и внеклеточного матрикса рогового слоя. Впервые заболевание было описано E. Seligman (1841) под названием «ламеллярная десквамация новорожденных». Термин «ламеллярный ихтиоз» предложен L. Gross и L. Torok (1895) [1]. Встречается с частотой 1: 300 000 населения. Им страдают с равной частотой лица мужского и женского пола, заболевание генетически гетерогенно. Особенности течения врожденного ихтиоза и эффективность своевременной терапии с использованием современных средств по уходу за кожей иллюстрируют наши наблюдения. Наблюдение 1. Ребенок от первой беременности у женщины 17 лет, по беременности не наблюдалась, не обследована. Роды на 38—39-й неделе; маловодие, послед с  петрификатами темного цвета. Родилась девочка с массой тела 2290 г, длиной 47 см. Оценка по шкале Апгар на 1—5-й минуте жизни 7/8 баллов, состояние средней тяжести. С рождения отмечались признаки врожденного ихтиоза: кожа гиперемирована, отечна, покрыта плотной блестящей пленкой с глубокими трещинами. Лицо маскообразное, ушные раковины деформированы. Слизистые век и губ вывернуты (эктропион, эклабиум) (рис.  1). При бактериологическом исследовании отделяемого с кожных покровов (материал взят через 7 ч с момента поступления) выделен St. aureus. Уровень церебральной и двигательной активности повышен, крик болезненный, усиливающийся при движении, тремор конечностей. В  возрасте 2  ч переведена в  реанимационное отделение детской городской клинической больницы, где находилась 3 нед. При поступлении в отделение состояние по  совокупности данных было тяжелым. Отмечались выраженные изменения кожных покровов — диффузная инфильтрация, резко выраженная отечность и гиперемия тканей, особенно пальцев кистей и стоп, отеки плотные (рис. 2). На сгибательных поверхностях конечностей  — глубокие мокнущие кожные трещины (рис.  3). Эктропион, зияние рта, радиальные борозды в  периоральной области. Деформация ушных раковин. Местных изменений в области пупочной ранки при поступлении не отмечено. Пупочная вена катетеризирована при поступлении. Гемодинамических нарушений при поступлении не отмечалось. Дыхание в легких выслушивалось во всех Рис. 1. Эктропион, эклабиум Рис. 2. Диффузная инфильтрация, выраженная отечность пальцев кистей рук Рис. 3. Глубокие мокнущие трещины на коже сгибательных поверхностей 46 № 5, 2016 Вестник дерматологии и венерологии отделах, жестковатое, хрипов не выявлено. Кислородной зависимости при поступлении не было. Адекватная оценка неврологического статуса при поступлении невозможна. В течение первых 3 дней — ухудшение состояния: прогрессирование ишемии, выраженное беспокойство, болевой синдром, прогрессирование кожных патологических проявлений (нарастание отека, мацерации), олигурия, О2 -зависимость (расценена как проявление интерстициального отека легких). Отчетливая положительная динамика с 5-х суток жизни, после проведения обменного плазмафереза (практически сразу после процедуры  — подсыхание мацерированных участков кожи, значительное уменьшение отеков, исчезновение кислородной зависимости) и  назначения стероидной терапии. Девочка стала активнее, удерживает энтеральное питание со 2-х суток жизни, самостоятельно сосет с 3-й недели жизни. Диурез достаточный. В неврологическом статусе проявления гипервозбудимости, тремор. В ходе обследования выявлена анемия средней степени тяжести (сохраняется в динамике), азотемия в 1—4-е сутки жизни, гипербилирубинемия, воспалительные изменения в анализах мочи, в копрограмме — грибковая флора. Cопутствующей патологии внутренних органов, головного мозга при проведении рентгенологического и ультразвукового исследований в динамике не выявлено. Лабораторные данные. Общий анализ крови: Нb — 89 г/л, эр. — 3,04 · 1012/л, тромб. — 850 · 109 /л, л. — 10,0 · 109 /л, п. — 7%, с. — 32%, э. — 7, б. — 0%, лимф. — 36%, мон.  — 18%. Общий анализ мочи в  остром периоде: протеинурия до  0,17  г/л, микрогематурия, при выписке — в пределах нормы. Электролиты крови — в пределах нормы. Биохимический анализ крови: глюкоза  — в  норме, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)  — в  норме, максимальный билирубин на  4-е сутки жизни  — 214,6 ммоль/л. В посеве кала и мочи роста флоры нет. Иммунологическое исследование от 04.02.2004: л. — 13,5 · 109 /л, мц. — 2%, ммц. — 5%, п. — 21%, с. — 44%, лимф. — 14%, мон. — 14%. Т-лимфоциты (CD3) — 79% (1,49 · 109 /л), В-лимфоциты (CD22) — 4% (0,076 · 109 /л); Т-лимфоциты — хелперы (CD4+) — 44% (0,66 · 109 /л); цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) — 21% (0,31 · 109 /л); иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+ (ИРИ) — 2,1; фагоцитарная активность нейтрофилов — 22%; фагоцитарный индекс  — 5,0; НСТ-тест  — 1%; комплемент (титр)  — 1:8; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) — 0,004 ед. опт. пл.; бета-лизины — 38%; иммуноглобулины (Ig) класса G — 8,4 г/л; IgА — следы; IgМ — следы; HLA-фенотип: А3, 9; В7. Заключение: сдвиг лейкоцитарной формулы влево, относительная лимфопения, низкое содержание В-лимфоцитов, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов, ослабление титра сывороточного комплемента, низкий уровень IgA, IgM, ЦИК, повышение уровня лизоцима и активности сывороточного бета-лизина — признаки комбинированного иммунодефицита с компенсаторной активацией неспецифических гуморальных факторов. Клинический диагноз: врожденный ихтиоз неуточненный («коллодийный» плод). Гипоксико-ишемическое поражение головного мозга, синдром гипервозбудимости, двигательных нарушений, острый период. Конъюгационная гипербилирубинемия. Задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу. Лечение: инфузионная терапия: 10% альбумин №4, глюкозосолевые растворы — 10% глюкоза, раствор Рингера. Плазмаферез (2 сеанса, суммарная замена 120% ОЦП, замещение раствором альбумина, криоплазмой). Иммунотерапия: иммуноглобулин внутримышечно № 4, антистафилококковый иммуноглобулин. Гормонотерапия: гидрокортизон (постоянная инфузия 1  мг/кг/ч  — до  6 сут жизни); преднизолон парентерально из расчета 2,8 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 10 дней с постепенным снижением дозы до 2 мг/кг в сутки. Антибактериальная терапия: клафоран 100 мг/кг в сутки — 10 дней, ванкомицин 40 мг/кг в сутки — 10 дней. Форкан перорально 15 мг/сут. Ферментотерапия: панкреатин, креон, мезим форте постоянно со сменами препаратов. Витамины: D3 , А и Е длительно повторными курсами, 20% элькар. Биопрепараты: бифидумбактерин, бифидумбактерин форте, линекс курсами по 14—15 дней постоянно. Местная терапия включала ежедневный уход с  использованием сверхмягкого геля для очищения кожи (Uriage Xemose Gentle cleansing syndet), пантенол-спрея, увлажняющей и  липидовосполняющей эмульсии (Stelatopia) несколько раз в день. На 5-е сутки жизни отмечена положительная динамика: пленка сменилась крупнопластинчатым шелушением, сохранялись фрагменты пленки преимущественно на коже ладоней и подошв; уменьшился выворот губ, веки стали полностью смыкаться. Общее состояние ребенка не ухудшалось, уровень церебральной и двигательной активности оставался удовлетворительным. Ребенок выписан домой на  45-е сутки жизни в  удовлетворительном состоянии. Прибавка в  массе за  время пребывания в  отделении составила 230 г. При катамнестическом наблюдении в возрасте 3 мес. (рис. 4) состояние ребенка удовлетворительное, кожные покровы бледно-розовые, сухие, с  незначительным крупнопластинчатым шелушением, физическое и психомоторное развитие соответствует возрасту. Установлен клинический диагноз пластинчатого (ламеллярного) ихтиоза (Q80.2). Наблюдение 2. Больной Д. родился у  24-летней женщины от  второй беременности. Роды в  сроке 40 нед. путем экстренного кесарева сечения по поводу слабости родовой деятельности. В сроке 15 нед. — угроза прерывания, в сроке 28 нед. — ОРВИ. При рождении: масса тела 3700 г, длина тела 52 см. Оценка по шкале Апгар в 1—5-ю минуту жизни — 6/7 баллов, Наблюдение из практики 47 Рис. 4. В возрасте 3 месяцев, сухость кожных покровов, шелушение Рис. 5. Диффузная гиперемия, отечность кожных покровов, трещины, массивная отслойка эпидермиса, эктропион состояние средней тяжести. С рождения отмечались признаки врожденного ихтиоза: диффузная гиперемия, отечность кожи, плотная «коллодийная» пленка, глубокие трещины на животе с последующей массивной отслойкой эпидермиса на всем теле. Деформация ушных раковин, эктропион (рис. 5). Витальные функции не нарушены. На осмотр реагирует. Мышечный тонус достаточный, рефлексы вызываются. Большой родничок не  напряжен. Кости черепа плотные, швы сведены. При аускультации легких дыхание пуэрильное, проводится равномерно во  все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений 40 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 136 в минуту. При осмотре живот не вздут, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика выслушивается. Край печени ровный, эластичный, по краю реберной дуги. Диурез достаточный. Стул самостоятельный, кашицеобразный. Лабораторные данные. Общий анализ крови от  06.04.2012: Нb  —144  г/л, эр.  — 4,04  ·  1012/л, тромб. — 158 · 109 /л, л. — 21,6 · 109 /л, ю. — 1%, п. — 8%, с. — 73%, э. — 0, б. — 1%, лимф. — 8%, мон. — 9%. Общий анализ мочи от 06.04.2012 г.: рH 6,0, белок  — 0,36  г/л, глюкоза  — 5,56  ммоль/л, л.  — 1—2 в поле зрения, эр. — 0—1 в поле зрения, плотность — 1,025. Биохимический анализ крови от 06.04.2012 г.: мочевина  — 5,1  ммоль/л, креатинин  — 72  ммоль/л, АЛТ  — 21  ЕД/л, АСТ  — 58  ЕД/л, гамма-глутамилтранспептидаза  — 74  ЕД/л, лактатдегидрогеназа  — 1539 ЕД/л, общий билирубин — 65 ммоль/л, прямой билирубин — 1 ммоль/л, С-реактивный белок отрицательный. Инструментальные методы исследования: ЭКГ от  23.04.2012: cинусовая тахикардия с  ЧСС от  200 до 240 в минуту; электрическая ось сердца отклонена вправо, угол L = +120. Вольтаж в пределах возрастной нормы. Ультразвуковое исследование тазобедренного сустава от 23.04.2012: правый сустав — УЗ-признаки дисплазии, левый сустав  — норма. Клинический диагноз: врожденный ихтиоз неуточненный («коллодийный» плод). Дисплазия правого тазобедренного сустава. Лечение: инфузионная терапия через подключичный катетер с учетом патологических потерь через кожу. Антибиотикотерапия: цефазолин 100 мг/кг в сутки 10 дней, цефтриаксон 50 мг/кг в сутки 7 дней. Преднизолон per os 2 мг/кг с постепенным снижением дозы до 1 мг/кг. Дифлюкан 5 мг/кг. Витамины: D3 , А и Е длительно повторными курсами, 20% элькар. Биопрепараты: бифидумбактерин, бифидумбактерин форте, линекс курсами по 14— 15 дней постоянно. Эспумизан по показаниям. Местная терапия: обработка кожи одноразовыми увлажняющими салфетками, стерильным растительным маслом; гигиенические ванны с гелем для мытья «Эмолиум»; нанесение на кожу различных смягчающих мазей несколько раз в день (крем и эмульсия для тела «Эмолиум», сма- 48 № 5, 2016 Вестник дерматологии и венерологии зывание масляными растворами витаминов А и Е, ланолин 30,0 + вода очищенная 30,0 + масло подсолнечное 30,0 + мазь гиоксизон 9,0). На  фоне терапии наблюдалась положительная динамика  — пленка на  коже сменилась крупнопластинчатым шелушением (рис. 6—8), отмечалась положительная прибавка в массе, нормализовалис лабоРис. 6. Положительная динамика на фоне терапии, крупнопластинчатое шелушение Рис. 7. Положительная динамика на фоне терапии, крупнопластинчатое шелушение Рис. 8. Положительная динамика на фоне терапии, крупнопластинчатое шелушение Рис. 9. В возрасте 3 лет, сухость кожных покровов Рис. 10. В возрасте 3 лет, сухость кожных покровов, положительный симптом Куклина раторные показатели. При катамнестическом наблюдении в возрасте 3 лет (рис. 9, 10) состояние ребенка удовлетворительное, кожные покровы сухие с незначительным среднепластинчатым шелушением, отмечается сглаженность кожного рисунка на подушечках пальцев (положительный симптом Куклина), физическое и психомоторное развитие соответствует возра- Наблюдение из практики 49 сту. Установлен клинический диагноз пластинчатого (ламеллярного) ихтиоза (Q80.2). Обсуждение При подготовке данной статьи мы обратили внимание на  противоречивость используемой в  специализированной литературе терминологии, разнообразие предлагаемых авторами классификаций ихтиоза, отсутствие унифицированных критериев диагностики. В  2009  г. в  рамках 1-й Консенсусной конференции, посвященной ихтиозам (г. Сорез, Франция), утверждены единые классификация и терминология ихтиоза, где в группу аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза входят следующие состояния: «коллодийный» плод, «ихтиоз Арлекина», ламеллярный ихтиоз и врожденная небуллезная ихтиозиформная эритродермия. Известно 8 генов, кодирующих данные нарушения: ABCA-12, ALOX12B, ALOXE3, CERS3, CYP4F22, NIPAL4, PNPLA1, TGM1. Наиболее изучены случаи мутации гена трансглутаминазы-1 (TGM-1), который участвует в  формировании оболочки корнеоцитов. Имеются сообщения, что мутации TGM-1 приводят к развитию ламеллярного ихтиоза примерно в половине случаев [4, 5]. В 2005 г. M. Akiyama и D. Kelsell идентифицировали мутации гена АВСА12 (локус 2q34), лежащие в основе развития «плода Арлекина» — самой тяжелой формы ихтиоза новорожденных, при которой наблюдается наибольшая частота летальных исходов [6, 7]. Состояние «коллодийного» плода характеризуется наличием при рождении блестящей плотной пленки, покрывающей все тело ребенка, отсутствием ярковыраженной эритродермии. Спустя некоторое время появляются трещины, пленка превращается в крупные чешуйки. Пленка, похожая на коллодий, сохраняется 10—14 дней, в  дальнейшем происходит подсыхание и  растрескивание пленки, полное отшелушивание к 1,5 мес. жизни и формирование клинической картины врожденного ихтиоза. Чаще всего трансформируется в ламеллярный ихтиоз, может развиться небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия, в 10% случаев наступает полное излечение. Кроме того, состояние «коллодийного» плода может предшествовать синдрому Шегрена — Ларссона, трихотиодистрофии, синдрому накопления нейтральных липидов, эктодермальной дисплазии, болезни Гоше. Часто отмечаются деформация ушных раковин, эктропион и эклабиум, но они относительно маловыражены в сравнении с «ихтиозом Арлекина», редким тяжелым заболеванием из группы аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза [8—10]. Кожа новорожденного при этом заболевании покрыта роговым панцирем, состоящим из  толстых роговых щитков серо-черного цвета, толщиной до 1 см, гладких или зазубренных, разделенных бороздами и  трещинами («рыбья чешуя»). Рот растянут, открыт, нос и ушные раковины деформированы, веки вывернуты, брови отсутствуют, конечности укорочены, деформированы, с контрактурами [10]. Диагноз врожденного ихтиоза может быть установлен на  основании клинической картины, в сомнительных случаях проводят гистологическое исследование пораженной кожи. В последние годы для установления формы заболевания и определения медико-генетического прогноза используются молекулярно-генетические методы выявления генного дефекта. Но при аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе разные генетические мутации могут дать один и тот же клинический вариант. Основными лекарственными средствами для лечения ихтиоза служат витамин А (ретинол) и его ароматические формы (ретиноиды), нормализующие процесс кератинизации. Действие ретиноидов заключается в их способности уменьшать сцепление роговых клеток, а значит, потенцировать их отшелушивание, тормозить пролиферацию эпителия, способствовать нормализации терминальной дифференцировки клеток, снижать выработку и нормализовать состав кожного сала. Кроме того, ретиноиды способны активировать выработку эпидермальных ферментов, экспрессия которых генетически нарушена (TGM1). Недавно для лечения различных форм ихтиоза стал применяться лиарозол — новое производное имидазола, который, блокируя гидроксильную группу ретиновой кислоты, снижает ее метаболизм (разрушение), тем самым способствует снижению терапевтической дозы ретиноидов [11]. Наружную терапию оправданно считают важнейшей в комплексном лечении врожденного ихтиоза. Она заключается в воздействии на дифференцировку кератиноцитов (ретиноиды, кальципотриол), кератолизисе и механическом удалении чешуек (мочевина 10—30%, салициловая кислота 10—20%, альфа-гидроксильные кислоты, полигидроксикислоты, ванны), улучшении барьерных свойств кожи (увлажнение, смягчение, удержание влаги в  роговом слое) и  устранении осложнений (антисептики, антибиотики, репаранты). К сожалению, полное восстановление эпидермального барьера нереально, так как остается нескорректированным генетический дефект. В настоящее время в  данном направлении ведутся экспериментальные работы  — введение рекомбинантных генов (TGM1) в липосомах в кожу [12]. Заключение Гетерогенность заболевания, тяжесть течения отдельных форм врожденного ихтиоза с возможностью летального исхода при отсутствии адекватной и своевременной терапии, необходимость длительного симптоматического лечения обусловливают актуальность проблемы. Ранняя диагностика и своевременно начатая терапия способствуют быстрому купированию части симптомов и позволяют существенно повысить качество жизни пациентов с врожденным ихтиозом. 50 № 5, 2016 Вестник дерматологии и венерологии об авторах: С.В. Кошкин — д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России Т.В. Чермных — ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России А.Л. Евсеева — ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России В.В. Рябова — ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России А.Н. Рябов — главный врач КОГБУЗ «Детский клинический консультативно-диагностический центр», Киров Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье