Определение мутаций во 2,3,4 экзоне гена

Метод определенияполимеразная цепная реакция

Исследуемый материалфиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей со стеклами

Доступен выезд на дом

Тест используется для определения наличия мутации в гене KRAS для решения вопроса о проведении таргетной терапии. 

Ген KRAS представляет собой протоонкоген, который кодирует небольшой белок-трансдуктор ГТФ-азу. KRAS относится к группе малых белков, связывающих гуанозинтрифосфат (ГТФ), известных как семейство RAS или RAS-подобные ГТФ-азы. KRAS является компонентом сигнального пути MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который активируется связыванием лиганда с тирозинкиназным рецептором, таким как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). KRAS существует в неактивном (ГДФ, гуанозиндифосфатаза) или активном состоянии (ГТФ), и переход между этими двумя состояниями обуславливает передачу сигнала, происходящие от рецептора внутрь клетки, что имеет решающее значение для клеточного роста и дифференцировки. В физиологических условиях этот переход катализируется двумя факторами обмена гуаниновых нуклеотидов, известными как SOS1 и SOS2, которые способствуют активации белков RAS путем стимуляции перехода ГДФ в ГТФ. Переход в неактивное состояние путем гидролиза ГТФ-опосредованного RAS происходит с помощью белков GAP. 

Мутации в гене KRAS являются наиболее частым событием при злокачественных новообразованиях. Наиболее часто аберрации встречаются при следующих новообразованиях: при раке поджелудочной железы составляют до 90% случаев, при колоректальном раке - в 30-50% случаев, при немелкоклеточном раке легкого- в 15-20% случаев. Мутации в кодонах 12, 13 (экзон 2) или 61 (экзон 3) являются наиболее часто встречающимися в гене KRAS. Аберрации в гене KRAS также встречаются в кодонах 59 (экзон 3), 117 и 146 (экзон 4), но с меньшей частотой. Структурные исследования показали, что соматические миссенс-мутации в этих положениях часто приводят к нарушению внутренней ГТФ-азной активности белка KRAS, а также к нечувствительности к цитозольным белкам GAP. 

Колоректальный рак. Мутации в генах RAS могут способствовать туморогенезу при КРР путем активации опухолевых стволовых клеток, которые ранее были активированы мутациями в гене APC. В соответствии с рекомендациями RUSSCO всем пациентам с IV стадией заболевания рекомендовано определение аберраций во 2, 3, 4 экзонах гена KRAS для определения дальнейшей тактики ведения пациента. Наличие мутации в гене KRAS ассоциировано с резистентностью к терапии анти-EGFR антителами у пациентов с метастатическим КРР. 

Немелкоклеточный рак легкого. Точечные мутации в гене KRAS являются наиболее частыми у пациентов с аденокарциномой легкого и встречаются приблизительно в 25% случаев. Также мутации в данном гене ассоциированы с наличием статуса курения. Аберрации в данном гене могут служить прогностическим маркером. Было показано, что альтерации в гене KRAS также связаны с резистентностью к таргетной терапии. Наличие мутаций в данном гене не оказывает влияния на эффективность химиотерапии. Отсутствие мутаций в гене KRAS значительно увеличивает вероятность обнаружения чувствительных к таргетной терапии аберраций в генах EGFR, ALK, ROS1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, так как альтерации в перечисленных генах обычно не перекрываются.

Литература

1. Porru, M., Pompili, L., Caruso, C. et al. Targeting KRAS in metastatic colorectal cancer: current strategies and emerging opportunities. J Exp Clin Cancer Res 37, 57 (2018). https://doi.org/10.1186/s13046-018-0719-1 
2. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. 
3. Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B 2019;9:871–9. doi:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002. 
4. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
5. Kim JH, Kim HS, Kim BJ. Prognostic value of KRAS mutation in advanced non-small-cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors: A meta-analysis and review. Oncotarget 2017. doi:10.18632/oncotarget.17594.
6. Del Re M, Rofi E, Restante G, Crucitta S, Arrigoni E, Fogli S, et al. Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC. Oncotarget 2018. doi:10.18632/oncotarget.23553. 
7. Muñoz-Maldonado C, Zimmer Y, Medová M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology. Front Oncol. 2019; 9:1088. Published 2019 Oct 18. doi:10.3389/fonc.2019.01088